Als ein vergessenes Notizbuch Jahrzehnte nach dem Verschwinden von Drake Ramseys Vater im Dschungel des Amazonas auftaucht, entschließt sich Drake, in dessen Fußstapfen zu treten und sich auf die Suche nach dem legendären Schatz der Inka aufzumachen, der in der verlorenen Stadt Paititi versteckt sein soll. Doch er ist nicht allein auf der Suche nach der geheimnisvollen Stadt – sowohl der CIA als auch russische Auftragskiller sind Drake dicht auf den Fersen und auch der Dschungel selbst hält...
Die Abenteurer Drake, Allie und Spencer sind zurück – und dieses Mal verschlägt es sie in die unwegsamen Dschungel von Myanmar. Ihr Ziel ist es, einen legendären Schatz rund um eine Jade-Statue aus dem Khmer-Reich zu finden. Gleichzeitig stehen sie aber auch noch im Dienst des CIA und sollen vor Ort das abgestürzte Flugzeug mit der Tochter eines US-Senatoren und deren Freund an Bord bergen. Das Ganze wäre natürlich zu einfach, wenn nicht noch ein paar rachsüchtige Chinesen, schießwütige Armeen...
