Вернувшись из плена, Франциск I отказался передать Карлу V Бургундию, сославшись на то, что бургундские Штаты не дали на это согласия. Созванное королем в декабре 1527 г. собрание нотаблей поддержало его и постановило Бургундию не отдавать, а за детей Франциска I заплатить императору выкуп.
В январе 1528 г. Франция и Англия объявили Карлу V войну, которая, впрочем, оказалась недолгой. Французские войска в Северной Италии были разбиты, однако, Карл V не смог развить успех, поскольку с востока в его владения вторглась огромная турецкая армия во главе с самим султаном Сулейманом Великолепным. В августе 1529 г. император и французский король заключили мир, по которому Франциск I сохранил за собой Бургундию, но отказался от претензий на Милан и Неаполь и обещал уплатить за освобождение своих сыновей 2 млн экю.
Европу раздирали религиозные противоречия. В центре и на севере континента друг с другом враждовали католики и протестанты, с востока нависла мусульманская угроза. Однако Франциск I, готовясь к новой войне с императором, искал союзников, невзирая на их религиозную принадлежность. Он сблизился с Римом, согласившись на брак своего сына Генриха с племянницей Папы Екатериной Медичи, но в то же время сохранил альянс с английским королем, проводившим в своей стране Реформацию. В 1535 г. Франциск I втайне заключил военный союз с турецким султаном.
После смерти в 1535 г. миланского герцога французский король потребовал передать его владения своему сыну Генриху и направил войска в Северную Италию. Но этим намерениям воспротивился Карл V. В июне 1536 г. началась новая война между Францией и Империей. Действиями французской армии руководил маршал Анн Монморанси. Избрав сугубо оборонительную стратегию, он успешно отразил в 1536 и 1537 гг. неприятельские вторжения с юго-востока и северо-востока, за что получил звание коннетабля. В 1538 г. воюющие стороны, исчерпав свои денежные ресурсы и не имея возможности для дальнейшего продолжения войны, начали мирные переговоры. 14 июля 1538 г. в Эг-Морте при посредничестве Папы был подписан мирный договор.
Франциск I не отказался от претензий на Милан, но, следуя советам Монморанси, рассчитывал приобрести желаемое дипломатическим, а не военным путем. Однако все предпринятые для этого усилия натолкнулись на сопротивление императора. В 1541 г. король отстранил Монморанси от дел и взял курс на очередную войну с Карлом V, которая была объявлена 12 июля 1542 г. На сей раз Англия выступила в поддержку императора, зато турецкий султан прислал на помощь своему союзнику французскому королю огромный флот. В 1543–1544 гг. турецкие корсары, базируясь в Тулоне, разорили побережье Испании, захватили и продали в рабство тысячи христиан. В 1544 г. Франциск I разгромил неприятеля в Пьемонте. Однако угроза нависла над самой французской столицей. Двигавшиеся с северо-востока имперская и английская армии летом 1544 г. вышли на дальние подступы к Парижу. Однако гарнизоны французских крепостей оказали противнику упорное сопротивление, что позволило погасить его наступательный порыв. 18 сентября 1544 г. Франциск I и Карл V подписали мир. Война с Англией продолжалась до июня 1546 г.
Идеи Реформации, проникая с 20-х годов XVI в. из Германии во Францию, дали обильные всходы на французской почве, уже подготовленной для этого деятельностью гуманистов в предшествующий период. Так, при дворе и под покровительством сестры Франциска I графини Маргариты Ангулемской, ставшей затем королевой Наварры, существовал гуманистический кружок, развивавший идеи, близкие к тем, которые в 1517 г. выдвинул Лютер. Возглавлявший этот кружок Лефевр д'Этапль, видный деятель французского Ренессанса, еще в 1512 г. сформулировал главный тезис Реформации – об оправдании верой. Его последователь Гийом Брисонне, епископ Мо, использовал в литургии французский язык, распространял французские переводы Евангелия, призывал вернуться к заветам раннехристианской церкви. Не удивительно, что протестантизм получил широкое распространение, прежде всего, в тех слоях населения, которые были наиболее восприимчивы к ценностям гуманистической культуры, дворянство и бюргерство.
Вместе с тем, во Франции реформационное движение не приобрело такого размаха, как в странах Центральной и Северной Европы. Во многом это было связано с тем, что здесь оно, в отличие от Англии, Северной Германии и Скандинавии, не получило поддержки со стороны высшей светской власти. Галликанская церковь, обладавшая достаточно высокой степенью независимости от Рима, была прочно интегрирована в социально-политическую систему монархии. Французские короли, согласно Болонскому конкордату, имели право назначать своих кандидатов на высшие церковные должности и могли распоряжаться значительной частью доходов церкви, а потому не были заинтересованы в радикальной перестройке отношений между светской и духовной властью.
Первое время Франциск I весьма снисходительно относился к новым религиозным веяниям. Он даже сдерживал репрессивные устремления парламентов, Сорбонны и высшего духовенства, занявших с самого начала Реформации бескомпромиссную позицию по отношению к ее сторонникам. Решительный поворот королевской власти к борьбе с протестантизмом произошел в середине 30-х годов XVI в. В октябре 1534 г. в ряде городов Франции появились афиши с резкими нападками на католическую церковь, что вызвало среди прихожан волну возмущения. Парижский парламент именем короля отправил на костер три десятка протестантов, еще несколько сотен было арестовано. 21 января 1535 г. король лично возглавил массовую религиозную процессию в Париже, продемонстрировав свою преданность католической вере. В тот же день было сожжено еще несколько протестантов. Однако уже летом король приказал прекратить репрессии, поскольку они вызвали недовольство его союзников – протестантских князей Германии, в чьей поддержке против императора он в тот момент нуждался.
С прекращением войны гонения на сторонников Реформации возобновились. Эдикт Фонтенбло от 1 июня 1540 г. обязал все королевские суды бороться с распространением протестантской «ереси». Правительство установило строгий контроль за книготорговлей, запрещенные книги сжигались, а в 1540 г. был сожжен известный лионский книгоиздатель Этьен Доле.
